„Libertatea de expresie” a genelor

Celulele dintr-un organism, deși se folosesc de aceeași „materie primă”, același genom, au destine diferite, formînd un evantai divers de țesuturi. Cum se face că, deși fiecare celulă dintr-un organism are același ADN, celulele diferă în funcție de țesutul din care acestea fac parte (piele, inimă, creier etc.)?

Nu doar ADN-ul în sine, ci și modul în care este „citit” și „interpretat” de către fiecare celulă, îi permite acesteia să îndeplinească anumite funcții în organism. Pentru a „citi” ADN-ul, moleculele din nucleul unei celule trebuie să aibă acces la el. Totuși, în cazul multor organisme vii, inclusiv al animalelor, ADN-ul din nucleul celulelor se găsește sub o formă „compactă”. Cînd celulele se divid, ADN-ul, alături de unele proteine, e vizibil sub forma unor structuri foarte compacte: cromozomii. În cazul unei celule care nu se divide în mod activ, ci se ocupă cu funcția pe care o are într-un anumit țesut, cromatina, adică ansamblul format din ADN și niște proteine, nu este pe deplin compactată. Dacă ar fi să „deșirăm” un cromozom, deșirare de care celulele au nevoie pentru a avea acces la genele codificate în ADN, am vedea că ADN-ul este înfășurat pe niște proteine numite histone, asocierea semănînd cu un șirag de perle: „șiragul” sînt secvențele de ADN înfășurate în jurul „perlelor” reprezentate de histone. Fiecare perlă are în jurul ei o porțiune de ADN, formînd unități care se numesc nucleozomi, între perle fiind secvențe scurte de ADN care leagă nucleozomii. Cromatina, formată din ansamblul de nucleozomi, poate fi mai mult sau mai puțin compactă. În cursul vieții unei celule din organism, unele porțiuni din cromatină sînt „deschise”, expunînd șiragul pentru ca ADN-ul să poată fi accesat, în timp ce altele rămîn sau redevin compacte, închise.

Așadar, pentru ca moleculele dintr-o celulă care pot interpreta ADN-ul să aibă acces la acesta, forma compactă a cromatinei trebuie „desfășurată”. Ce anume determină menținerea „relaxării” sau, dimpotrivă, a „compactării” cromatinei pentru a asigura un astfel de acces moleculelor care se ocupă cu interpretarea genelor? Un rol important, pe lîngă mulți alți factori, îl au modificările epigenetice, care nu schimbă secvența de ADN, așa cum o fac de pildă mutațiile, ci adaugă modificări chimice fie secvenței în sine, fie proteinelor în jurul cărora e înfășurat materialul genetic (histonele despre care aminteam). În anii 1960, au fost identificate pentru prima oară astfel de modificări ale histonelor, cercetătorii arătînd atunci că ele pot fi modificate chimic prin adăugarea unor grupări chimice numite acetil sau metil (între timp s-au descoperit și alte modificări). Plasate asupra histonelor, modificările epigenetice pot contribui și la „recrutarea” unor proteine din celule care, în funcție de context, duc la „activarea” sau „reprimarea” anumitor secvențe de ADN, a unor gene.

Relaxarea cromatinei nu înseamnă mereu activarea – sau expresia – unei gene (gene expression). În principiu, „expresia” (sau „exprimarea”) unei gene se referă la transcripția ei într-o moleculă de ARN și apoi, în funcție de caz, într-o proteină. Totuși, unele porțiuni pot fi accesibile moleculelor care transcriu ADN-ul fără ca transcripția din ADN în ARN să aibă loc în mod activ. În schimb, acele gene pot fi „puse pe pauză” (paused), proteinele care se ocupă cu transcripția lor fiind „pe poziții” pentru a transcrie rapid întreaga genă în caz de nevoie. Acest fenomen a fost descoperit la genele „heat shock” din musca de oțet Drosophila, care sînt activate rapid în cazul expunerii la temperaturi ridicate. Pentru că schimbarea temperaturii poate duce la instabilitatea proteinelor dintr-o celulă, activarea genelor heat shock are ca efect producerea unor proteine care au ca rol menținerea integrității structurale a altor proteine din celulă.

Modificările epigenetice reprezintă un mod prin care celulele se folosesc în mod selectiv de materialul genetic pe care îl au la dispoziție și totodată se adaptează la mediu. Pe lîngă modificările la nivelul histonelor, există și modificări epigenetice asupra secvenței de ADN în sine, mai precis metilarea ADN-ului, ce poate influența anumite trăsături ale celulelor și organismelor. De exemplu, s-a constatat că metilarea ADN-ului diferă între albinele lucrătoare și regine, care au în principiu secvențe de ADN identice. Schimbările la nivelul metilării ADN-ului pot influența modul în care celulele „interpretează” secvența, contribuind astfel la dezvoltarea unei albine regină în locul unei albine lucrătoare. Metilarea ADN-ului are un rol și în cancer, nivelul de metilare fiind folosit în unele cazuri, pe baza unor corelații, pentru prognoza clinică, deși legătura dintre acest fenomen și evoluția tumorilor nu e încă bine înțeleasă.

Termenul de „epigenetică” a fost îndelung asociat și cu eventuala posibilitate a moștenirii unor modificări epigenetice care au fost dobîndite pe parcursul vieții unui organism. Amploarea unor astfel de fenomene nu e clară, iar existența lor la mamifere e contestată. Totuși, se știe că metilarea ADN-ului poate avea un rol în controlarea exprimării genelor dintr-o celulă. De asemenea, „desfășurarea” sau „înfășurarea” șiragurilor de perle din cromatină, determinate parțial de modificările epigenetice asupra histonelor, reprezintă pentru o secvență de ADN existența sau absența unei șanse de a fi „exprimată” într-o anumită celulă, deci de a „se face auzită”. În general, în afară de secvențele de ADN care sînt accesibile moleculelor dintr-o celulă la un anumit moment, și deci care pot fi eventual exprimate, vorba lui Hamlet, the rest is silence.

Laura-Yvonne Gherghina este doctorandă la Departamentul de Fiziologie, Dezvoltare și Neuroștiințe al Universității din Cambridge.